sexta-feira, 13 de fevereiro de 2015

Hiperglicemia: mitos e evidências sobre o controle intensivo

Hiperglicemia aguda é uma condição bastante frequente nos pacientes criticamente enfermos, incluindo aqueles internados nas unidades de terapia intensiva (UTI) (1). Até recentemente era aceita como uma resposta metabólica adaptativa adequada e até mesmo benéfica neste grupo de doentes. Contudo, a partir de 1980, uma série de estudos começaram a correlacionar tal condição, particularmente a hiperglicemia grave, ao aumento de morbidade e mortalidade em uma gama variada de pacientes (2,3,4,5,6)...

 Isto ocorre, pois o aumento glicêmico promove efeitos sistêmicos osmóticos afetando o balanço hídrico, altera a resposta inflamatória e imune -  dificultando adesão de células inflamatórias, quimiotaxia e fagocitose - o que gera maior risco de infecção, aumenta a permeabilidade e oclusão capilar, bem como promove angiogênese levando a lesão de órgãos alvos e disfunção de múltiplos órgãos e sistemas.
            Em 2001, Van den Berghe e colaboradores (7) publicaram um estudo que modificou de forma radical a abordagem convencional que tolerava níveis glicêmicos altos. Analisando 1548 pacientes admitidos em uma unidade cirúrgica, e que contava com uma maioria de pacientes em pós operatório de cirurgia cardíaca, randomizados em dois grupos – controle intensivo com insulina (alvo: 80 – 110mg/dl) e controle glicêmico convencional (alvo: 180 – 200mg/dl, com início de insulina em BIC quando a glicose sérica ultrapassava 215 mg/dl) – demonstrou, de forma significativa, diminuição de mortalidade e de morbidade naquele grupo. Incluindo redução de transfusão sanguínea, infecção de corrente sanguínea, terapia renal substitutiva, dias de ventilação mecânica e polineuropatia do doente crítico. Não houve diferença nos episódios de hipoglicemia (< 40 mg/dl). Os resultados foram tão impactantes, que na época uma série de serviços e até mesmo o Surviving Sepsis Campaign passaram a adotar e até recomendar o controle intensivo de glicose sérica. Contudo, não foi considerada uma verdade absoluta, sendo inclusive questionada por alguns estudiosos, uma vez que o trabalho havia sido realizado em um único centro e com um subgrupo muito específico de pacientes, o que gerava necessidade de maior investigação científica.
            Posteriormente, em 2004, Krisley (8) sugeriu que o controle glicêmico intensivo em unidade de terapia intensiva geral eventualmente poderia aumentar mortalidade e morbidade.
            Van den Berghe e colaboradores (9), em um estudo publicado em 2006, com 1200 pacientes, com o mesmo protocolo de 2001, tentou replicar os resultados achados previamente, só que desta vez em uma UTI que incluía pacientes cirúrgicos e não cirúrgicos, não obtendo resultados semelhantes. A mortalidade hospitalar não diminuiu no grupo de controle intensivo da glicemia, embora analise de subgrupo demonstrou esta condição nos pacientes internados por mais do que 3 dias na UTI. Além disso, o número de episódios de hipoglicemia foi maior do que no seu estudo anterior. Novamente se tratava de um estudo unicentrico.
            O estudo VISEP (Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis), publicado dois anos depois, em 2008, desenhado para randomizar 600 pacientes em dois grupos, o de controle intensivo de insulina versus controle convencional, teve que ser suspenso com 488 doentes, pois não estava gerando diferença de mortalidade, mas aumentando de forma significativa os episódios de hipoglicemia, estes sim ocasionando mais óbito e complicações (10). Pelos mesmos motivos o estudo multicêntrico, europeu, GLUCONTROL, também foi interrompido precocemente, com 1109 pacientes inclusos, sendo que a meta inicial seria 3500 doentes, embora caiba a ressalva que neste trabalho uma série de violações do protocolo foram cometidas, o que acabaria gerando um viés caso o mesmo fosse concluído.
            Em 2009 foi publicado o maior estudo sobre controle glicêmico na UTI até o momento. NICE SUGAR (11) foi desenhado para tentar acabar com as dúvidas que pairavam sobre o alvo de glicemia ideal, uma vez que os resultados anteriores eram contraditórios. O peso do trabalho ocorre por ser multicêntrico, tendo sido realizado em 42 hospitais (38 hospitais terciários e 4 comunitários), randomizado, controlado e com um número significativo de pacientes, totalizando 6014 (cirúrgicos e não cirúrgicos). Estes foram divididos em dois grupos: o de controle intensivo com meta de alvo glicêmico entre 81 e 108 mg/dl e os de controle convencional com alvo menor ou igual a 180 mg/dl. Os resultados mostraram, de forma significativa, que aqueles que realizaram controle intensivo além de morrerem mais, apresentaram maior número de episódios de hipoglicemia severa (< 40). Além disso, diferentemente do que havia ocorrido no primeiro estudo da Van den Berghe, não houve diferença no tempo de ventilação mecânica, tempo de internação no hospital e na UTI, terapia de substituição renal.
            Sequencialmente, foi publicado uma metanálise, com 26 trials, bastante heterogêneos, incluindo o então recém publicado NICE SUGAR. Este trabalho não evidenciou diferença de mortalidade por causa geral entre grupo intensivo e não intensivo, exceção feita ao subgrupo de pacientes cirúrgicos, que eventualmente poderiam se beneficiar de um alvo mais restrito, embora as características destes pacientes ainda sejam incertas. Quando analisados episódios de hipoglicemia, sem dúvida o grupo intensivo apresentou uma quantidade maior de eventos (12). Os resultados desta metanálise estão demonstradas na figura 1 e figura 2.
Figure 1. Risk ratios of mortality in clinical trials comparing intensive insulin therapy (IIT) to conventional glycemic control stratified by type of ICU. Tests for heterogeneity: mixed ICU: Q statistic = 29.54 (p < 0.01), I2 = 52.6%; medical ICU: Q statistic = 2.05 (p = 0.84), I2 0.0%; surgical ICU: Q statistic = 2.78 (p = 0.60), I2 statistic 0.0%; all ICU patients: Q statistic = 46.67 (p < 0.01), I2 = 46.4%. Note: CI = confidence interval.

Figure 2. Risk ratios of hypoglycemic events in clinical trials comparing intensive insulin therapy (IIT) to conventional glycemic control. The dashed vertical line represents the pooled estimate. There was significant heterogeneity between trials (Q statistic = 20.71, p = 0.08, I2 = 37.0%). Note: CI = confidence interval.


            Outra situação que vem sendo bastante estudada é a variação glicêmica. Sabe-se que grandes variações aumentam de forma significativa a mortalidade, quando comparada com pequenas distorções (13).
            Frente ao grande número de publicações o que podemos concluir atualmente? Alvo glicêmico abaixo de 180 mg/dl evitando controle extremamente intensivo, para que o número de episódios de hipoglicemia diminua, uma vez que sabidamente aumentam a mortalidade. Associado a isso, realizar o controle de forma criteriosa, através de protocolos institucionais, para se evitar as grandes variações glicêmicas.

Referências:
(3). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9033300
(12). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19318387

(13). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24914256

Um comentário:

  1. Excelente texto e bem esclarecedor. Como endocrinologista, vejo a importância do controle glicemico desde o ambiente intensivo, visto diminuir tempo de internação e prognóstico destes pacientes quando de alta para enfermaria.
    Leticia Maxta

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